打破独占!浙工大让世界最热销药的价格“中国化”
发布日期:2022-03-03 | 作者:m6米乐网页版登录

  全球每年约1730 万人死于心脑血管病,占总逝世数31.5%,是癌症逝世人数的两倍。

  心脑血管疾病的首要成因之一是人体发生过多胆固醇,特别是低密度脂蛋白胆固醇。他汀类药物是现在最有用的胆固醇组成按捺剂,其代表性药物便是美国辉瑞公司开发的阿托伐他汀钙(产品名叫“立普妥”),这也是全球销量最大的心脑血管疾病医治药物。

  因为专利维护,我国制药企业只能选用高污染的全化学组成道路出产阿托伐他汀钙。

  浙江工业大学郑裕国院士、王亚军教授团队创造晰阿托伐他汀钙化学-酶法组成新技能,成功完成阿托伐他汀钙质料和片剂的规划化出产,谋福全球数亿心血管疾病患者,每年为国家节省10多亿元医保开销!

  人体七成的胆固醇由肝脏组成,其间羟甲基戊二酰辅酶A复原酶操控着组成速度的快慢。组成过快,胆固醇分子就会集合堆积在血管壁,导致动脉硬化,从而引发心脑血管疾病。

  阿托伐他汀钙可按捺羟甲基戊二酰辅酶A复原酶,能明显削减低密度脂蛋白胆固醇的组成。

  阿托伐他汀钙在1997年由美国辉瑞首要开发上市,曾接连10年夺得世界医药商场的出售桂冠,累计出售打破千亿美元,这一记载至今无“药”打破。它是全球最成功的药物之一,是人类医药史上仅有打破千亿美元出售额的“天花板”级单一种类药物,让“他汀类药物”成了医药开发史上有史诗级重量的药物。

  他汀类药物最早可追溯到1968年,由榜首三共株式会社微生物发酵工程师远藤章(Akira Endo)创造。

  他在6千种微生物中挑选可以按捺胆固醇生物组成的先导化合物。终究从真菌“桔青霉”中别离出一种叫做“美伐他汀”的化合物,发现医治宗族性高胆固醇血症疗效明显,可是“美伐他汀”因副效果大并未终究上市。

  随后美国默克公司开发了榜首种他汀类药物“洛伐他汀”,1987年以产品名“美降脂”上市,榜首年出售额打破2.6亿美元,成为美国历史上上市榜首年出售额最高的药物。

  不断推出更新、更好、更安全的药物是药物研制企业的生命线。跟着美国另一家制药巨无霸施贵宝、以及失去开宣布榜首个他汀类药物的日本榜首三共也加大他汀类药物的研制比赛。默克公司乘胜追击,1991年新产品辛伐他汀“舒降之”诞生,和施贵宝公司的普伐他汀“普拉固”相继在美国获批上市。

  这之后,简直一切大型制药公司都开端围猎这块商场大蛋糕。其间的领跑者便是美国辉瑞的阿托伐他汀。

  比较“长辈”,阿托伐他汀含有双手性二醇结构,药效更好,副效果更小,但一起对制药技能提出了更苛刻的要求。2000年曾经,阿托伐他汀首要选用全化学工艺,需求运用易燃易爆的硼烷,爆破危险高,并且要害中间体6-氰基-(3R,5R)-二羟基己酸叔丁酯手性纯度不高,出产本钱高。

  针对上述技能缺点,辉瑞公司与克迪科思公司开发了第二代化学-酶法组成工艺。在上述道路中引进酶法脱氯、酶法加氢复原两步生物催化反响,新工艺产品手性纯度到达光学纯。

  但该化学-酶法组成工艺的组成道路、要害酶基因及酶被申请专利维护,我国制药企业只能选用高污染的全化学组成道路出产阿托伐他汀钙。这就造成了“产品出口了,污染却留在国内”的现象。开发具有自主知识产权的阿托伐他汀钙化学-酶组成技能势在必行。

  “阿托伐他汀钙含有双手性二醇侧链结构,理论上存在(R,R)、(R,S)、(S,R)、(S,S)4种手性异构体,但仅(R,R)-构型是需求的优构体,别的三种劣构体都不具药效,乃至还会对人体健康发生损害。”王亚军教授提到。

  许多小分子药物都含有手性中心,一对对映异构体药物分子互为镜像、物理化学性质类似,可是成效却或许是‘天使’和‘恶魔’大相径庭。

  最典型的事例之一便是“反响停”事情。上世纪60年代前后,欧洲各地出世过四肢反常的“海豚”婴儿,后被证实是孕妈妈前期吐逆服用一种叫“反响停”的手性药物,有关组织在药物出售前并未全面点评不同手性药物或许发生的不良效果,导致上万名变形婴儿出世。

  “生物催化剂——酶因其活性中心共同的立体结构,对手性药物分子组成具有天然的技能优势。可是一个好的生物催化剂怎么完成从实验室小试到工业化出产使用的跨过?咱们团队关于酶的工业特点改造具有良好基础。”王亚军说。

  怎么战胜阿托伐他汀钙化学-酶法出产技能难题,郑裕国院士、王亚军教授团队敞开了长达十余年的科研攻关。

  首要,要寻找到可以专注出产“天使”的酶—立体选择性生物催化剂。团队经过剖析底物结合口袋的形状、电势和疏水性,找到操控酶立体偏好性的“结构开关”,改造生物催化剂使它们能专注性发生“天使”。

  然后便是进步专注出产“天使”的功率,团队规划并构建了高通量挑选模型,加快了严厉组成“天使”分子的酶的改造功率。

  接着,怎么在工业规划偶联这些催化剂?团队开展了固定化细胞催化和生物-化学偶联催化技能,进一步进步工艺的组成功率。

  经过构建了工业酶创制、多酶杂乱生物催化反响系统优化与操控、生物催化与化学组成匹配与集成等系列要害技能,团队终究成功完成了阿托伐他汀钙要害中间体和阿托伐他汀钙质料药和片剂的规划化出产。

  项目全体技能在沈寅初院士工作站之一的浙江乐普药业股份有限公司(原浙江新东港药业股份有限公司)使用施行,建成了年产200吨、100吨阿托伐他汀钙质料和30亿片阿托伐他汀钙片的出产线,质料出产规划全球最大。

  阿托伐他汀钙质料药质量契合最新欧洲药典和美国药典规范。项目核心技能已获得授权国家创造专利15项,构筑完好的具有自主知识产权技能系统宣布学术论文43篇,拟定国家规范2件。

  阿托伐他汀钙质料出产先后经过美国FDA、欧盟COS等权威认证,很多供给国内首要制剂出产企业、出口世界高端质料商场,产品出口商场占有率60%以上,商场占有率全球榜首。片剂以产品名“优力平”在国内上市,2018—2020年完成新增出售额33.47亿元,新增赢利10.3亿元,新增税收5.1亿元,出口创汇1亿美元。

  国产“优力平”价格仅为进口“立普妥”的一半还不到,心脑血管疾病患者人均每年节省直接用药本钱4千元,大大减轻了患者家庭的经济负担。阿托伐他汀钙已列入国家根本医疗保险药品目录,每年为国家节省10多亿元医保开销。

  生物化工范畴闻名专家组成的鉴定委员会专家组共同以为:“该项目在国内首先完成了阿托伐他汀钙的化学-酶法组成技能产业化,为工业用酶的发现与规划、改造与制备并用于制作多手性医药化学品的工业使用供给了成功典范。项目全体技能到达国内抢先与世界先进水平,在要害酶技能及其工业使用获得重大打破”。